بیماری های ذخیره گلیکوژن
کلیکوژن مولکولی بزرگ است که گلوکز در آن ذخیره شده است .
این مولکول در اواسط قرن 19 بوسیله Chaptcer , Cloude Bernard هم به صورت شیمیایی و هم به صورت فیزیولوژی ، کشف ، جداسازی و مشخصه گذاری شد .
گلیکوژن یک پلی ساکلراید با وزن مولکولی ای از چند میلیون تا بالغ بر چند صد میلیون است .
شکلی کروی دارد و شامل اضافات باقی مانده روی D-glucose که بصورت زنجیری با پیوند ( x1-4 ) به هم متصل شده اند ، می شود .
این حلقه های زنجیری در وفقه های 4 تا 10 residues ( پس مانده ، ته نشین ، باقیمانده ) با پیوند ، شاخه ، شاخه می شوند ( شکل 101 )
شکل 101 : مولکول گلیکوژن یا بزرگنمایی ساختاری در محل یکی از شاخه ها
( اقتباس از مقاله بیوشیمی Harper ) .
اگر چه تقریبا همه سلول های بدن انسان توانایی ذخیره مقداری گلیکوژن را دارد سلول های ماهیچه و کبد مقدار زیادی Glycogen را ذخیره می کنند .
سلول های ماهیچه توانایی ذخیره گلیکوژن در ماهیچه آماده سازی زیر لایه ها برای تولید ATP جهت انقباض ماهیچه ها است ، در حالی که گلوکز گرفته شده از گلیکوژن در کبد عموما برای نگهداری نرمال تمرکز گلیکوز خون در هنگام روزه گرفتن ، استفاده می شود .
بیماری های ذخیره گلیکوژن ( GSD ) باعث ایجاد نارسایی ها و تاثیرات بر روی متابولیزم ( تحولات بدن موجود زنده برای حفظ حیات و سوخت و ساز ) گلیکوژن می شود .
تلفیق ( ترکیب ) و ( تفکیک ) تنزل گلیکوژن با آنزیم هایی که با هورمون ها فعال ( غیر فعال ) می شوند ، کاتالیز می شوند .
امروزه دلیل بعضی از انواع GSD ها در عیوب تقریبا شرکت کننده در تلفیق
( ترکیب ) یا تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن و تتظیمات آن دانسته شده اند .
شکل ( 102 ) متابولیزم گلیکوژن کبد و آنزیم های آن
GSD هایی که باعث تاثیر گذاری در تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن در کبد می شود موجب پیدایش hepatomegaly در نتیجه ذخیره گلیکوژن و hypoglycemia می شود GSD هایی که باعث تاثیر گذاری در تنزل ( تفکیک ) گلیکوژن در ماهیچه ها هستند موجب گرفتگی ، طاقت فرسایی ، تمرین های بدنی ، خستگی مفرط ، ضعف تصاعدی و اشکال دیگر myopathy ( cordio ) می شوند .
نمونه ای از تاثیرات GSD ها بر روی کبد در جدول 101 نشان داده شده است .
زمینه تاریخی نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن :
اولین نمونه کلینیکی یک بیمار با GSD بوسیله یک متخصص اطفال آلمانی ،
Van Creveld معرفی شد .
در گردهمایی متخصصان اطفال هلندی در سال 1928 ، او کنفرانسی باعنوان اختلال غیر معمول ، متابولیزم کربوهیدرات در اطفال ارائه کرد .
در نگاهی به گذشته ، این بیمار II GSD داشته است .
اولین گزارش یک بیمار با GSDI به یک آسیب شناسی آلمانی ، Van Gierke ، مربوط می شود .
glukogenia Hepatonephromegalia با عنوان مقاله ای در باره کالبدشناسی او که در یک آرامگاه ارائه شد روی دختری که کبد و کلیه هایش به دلیل جدا شدن مقدار زیادی گلیکوژن ، بزرگ شده بودند ، است .
آزمایشات بیوشیمیایی بر روی مواد درون کبد این بیمار که بوسیله یک شیمیدان آلمانی ، بزرگ شده بودند .
آزمایشات بیوشیمایی بر روی مواد درون کبد این بیمار که بوسیله یک شیمیدان آلمانی ، Schoenheimer ، نشان داد که گلیکوژن منحصرا از باقیمانده های گلوکز تشکیل شده اند و می تواند به وسیله کبد نرمال minced تنزل داده شود .
Von ,
Schoenheimer اعلان داشتند که در بیمارشان یک ماده تنزل دهنده گلیکوژن کم بوده و پیدا نشده است .
در 1952 Cari , Cori نشان دادند که غیر فعال بودن فسفات – 6 – گلوکز
( G6 pase ) نقص آنزیمی موثر در پیدایش این بیماری بود
در 1952 Cari , Cori نشان دادند که غیر فعال بودن فسفات – 6 – گلوکز ( G6 pase ) نقص آنزیمی موثر در پیدایش این بیماری بود .
به همین علت GSDI به اولین بیماری متابولیک که علت آن نقص در آنزیم ها تبدیل شد .
در اواخر دهه 50 بیماران دیگری که همین مشکل کلینیکی و بیوشیمیایی را با عنوان GSDI کلاسیک داشتند مشاهده شدند ولی فعالیت G6 Pase را GSDIb گذاشتند .
در اواخر دهه 70 ، مشخص شد که این بیماران دچار کمبود فعالیت G6 pase در بافت های زنده ( یخ نزده ) کبد بودند .
سیستم و ژنتیک آنزیمی فسفات – 6 – گلوکز : در میان آنزیم های شرکت کننده در ترکیب و تفکیک گلیکوژن ، G6 pase منحصر به فرد است زیرا محل فعالیت هیدرولیزی آن در حفره های سلولی ( بافت نگهدارنده اعصاب (ER) endoplasmic reticuluam قرار داد ، در حالی که آنزیم های دیگر شرکت کننده در متابولیزم گلیکوژن در سیتوپلاسم قرار دارند .
این بدین معنی است که لایه زیری ، فسفات - 6 – گلوکز ( G6P ) ، محصولات آن ، گلوکز و فسفات ، باید از غشاء ER عبور کند .
در سال 1975 ، Arion ، مدلی برای نحوه کارکرد سیستم G6 pase فرض کرد .
در این مدل انتقالی ، سیستم G6 pase شامل یک زیر سازه G6 pase catalytic کاتالیزوری که در سطح luminal ER قرار دارد و حداقل یک لایه ( غشای ) انتقال دهنده است ( شکل 103 ) .
با اینکه تحقیقات زیادی انحام شده است ، هنوز اختلاف بر سر مکانیزم دقیق کار سیستم G6 pase وجود دارد : تعداد پروتئین ها ، stoichiometry ( مقایسه اوزان اتمی عناصر با یکدیگر ) هرکدام از این پروتئین ها ، توپولوژی دقیق و اینکه این پروتئین ها عنصری از یک مجموعه اند یا خیر هنوز سالهای بی جوابی هستند .
شکل 103 : مجموعه فسفات – 6 - گلوکز 000 گلوکز مصرف شده اند ، از آنجایی که کمبود G6 pase در کبد مانع آخرین مرحله از دو مسیر glycogenolytic و gluconeagenepic می شود .
اگر چه هر دو مسیر ( راه ) تولیدات گلوکزی درونی بسته شده اند ( متوقف شده اند ) ، شواهدی وجود دارد که بیماراین GSDI توانایی داشتن مقداری تولیدات گلوکزی درونی را دارند .
مکانیزم این تولیدات گلوکزی درونی هنوز ناشناخته است.
Hyperlactacidoemia یکی از نتایج تجمع G6 P هایی است که نمی توانند به glucose هیدرولیز شوند .
G6P از طریق glycolytic بیشتر متابولیز می شود و در آخر lactate , pyruvate تولید می کند .
lactole ، در زمانی که تجمع و تمرکز گلوکز خون کم می شود ، به سختی برای مغز تبدیل می شود و بدینوسیله از بیماران در مقابل علائم امراض مغزی محافظت می کند .
اگر چه امکان دارد Hyperlactacidaemia در بلند مدت عوارضی را بدنبال داشته باشد .
زیر لایه های metabolic ( سوخت و سازی یا متابولیک ) مانند گالاکتوز ، فراکتوز و گلیسرول برای متابولیز شدن به glucose مسیر (راه ) – G6P در کبد هستند .
بنابراین در GSDI ، وارد کردن ساکزوز و لاکتوز به درون معده با کمی افزایش در گلوکز خون ، hyper lactacidaemia رانتیجه می دهد .
تصور می شود که Hyperlipidaemia نتیجه افزایش ترکیب لیپیدها از زیادی ( بیش از حد بودن ) acetyl – coA و کاهش زدودگی clearance لیپید lipid سرم Serum ( زدودگی ( پاک کردن ) لیپیدسرم ) است .
lactote , pyruvate های اضافی به cocetyl – coeneyme A( COA ) ، که بعدا به malonyl – COA که یک ترکیب متوسط اسید چرب است ، تبدیل می شود ، تغییر شکل می دهد .
علاوه بر این molonyl-COA ، از اکسیداسیون – B mitochondrid که کاهش تولیدات کتون را نتیجه می دهد ، جلوگیری می کند .
سرم تری گلیرسید قطعا افزایش یافته ، کلسترول و فسفولیپیدها کمتر افزایش می یابند .
Hyperuricaemia نتیجه افزایش تولیدات کبدی ( hepatic) و کاهش زدودن مواد درون کلیه به دلیل جلوگیری از دفع اسید اوریک بوسیله lactate است .
یافته های کلینیکی ( مراکز درمانی ) و عوارض بلند مدت نوع I بیماری ذخیره گلیکوژن : بیمارانی که درمان نشوند ، قدی کوتاه ، صورت عروسکی گرد ، شکمی برآمده ، مرض چاقی و ماهیچه هایی از کار افتاده دارند ( شکل 106 ) امکان وقوع مکرر Hypoglycoemia بخصوص در کودکان وجود دارد .
موارد کم اهمیت و ( کمی دیر شدن یک وعده غذایی یا مصرف کمتر کربوهیدرات ها به دلیل وقوع بیماری ) ممکن است باعث رشد و افزایش hypoglycaemia می شود .
علائم hypoglycaemia ( رنگ پریدگی ، عرق کردن ، رفتار غیر معمول ، کم شدن اختلال هوش و حواس ، اغماء و بیهوشی ، تشنج ) معمولا با hyperveulilation ، که از علائم دیابت lactic است ، همراه می شوند .
******************* به نظر می رسد عملکردهای مغزی بلند مدت در صورت جلوگیری از صدمه اختلال در hypoglycaemic ، طبیعی باشند بقیه علائمی که مستقیما با اختلال های متابولیک در ارتباط اند ، Xauthcmas پوست ، که صورت مستقیم بامیزان hyperlipidamia در ارتباط است ، و نقرس که با heperuricaemia همراه می شوند ولی به ندرت قبل از سن بلوغ پیشرفت می کنند بیماران دچار کبودی می شوند ، خون دماغ در بین آنها معمول است و دلیل آن عملکرد نامناسب و همراه با شکل گرده های خون ( پلاکت های خون ) است .
علاوه بر این ؛ ممکن است بیماران از اسهال شدید ، که مکانیزم آن حل نشده است رنج برند .
بیمارانی که GSDIb دارند ممکن است دچار اختلال یا عدم کلر neutrophil و neutropenia شوند که باعث رشد زمینه عفونت های مکرر و IDB است .
Hepatomegaly مشخص شده در GSDI به دلیل ذخیره glycogen و چربی بوجود می آید به جز هم ایستایی glucose ، عملکرد کبد طبیعی است و Cirrhosis ?
پیشرفت نمی کند .
بیمار در دومین دهه عمر خود ، ممکن است دچار رشد ورم کبد که پتانسیل تبدیل شدن به carcinamos را دارد ، می شود .
در بیشتر بیماران ، کلیه ها بزرگتر شده بودند ، glomerular hyperfittrotion Silent ممکن است در بیماران قبل از سن بلوغ نیز دیده شود .
ممکن است Microalbuminuria و بدنبال آن Proteinuria رشد کنند ، افزایش فشار خون را نتیجه دهند و در نهایت باعث پیدایش بیماری های کلیه ای می شوند .
امکان اختلال در عملکردهای کلیوی در مبدأ و در انتهای کلیه ها می رود ، به خصوص در بیمارانی که از لحاظ متابولیکی به صورت مناسبی کنترل نمی شوند .
دیگر عوارضی که امکان وقوع آنها می رود عبارتند از : کم خونی ، کیست های تخمدانی ، افزایش فشار خون لوزالمعدوی و ریوی .
رواج ، شدت و بیماری زایی این عوارض ها هنوز ناشناخته اند همانطور که ارتباط آنها با کنترل متابولیک نامعلومند همچنین مدیریت این عوارض سوال بی پاسخ دیگری است .
درمان رژیمی در نوع I بیماری ذخیره Glycogen : هدف از این درمان جلوگیری از hypoglycaemia برای سرکوب کردن اختلال متابولیکی ثانوی تا اندازه ممکن است نگهداشتن normoglycamia باعث کاهش شیوع بیماری ( مرگ و میر ) حاصل از بیماری می شود .
اوایل ، این نوع درمان شامل مصرف غذاهای روغنی شده با کربوهیدرات در طول شبانه روز بود .
در سال 1974 رژیم غذایی چکه چکه ای شبانه ( feeding – CNGDF drip coutinuuous nocturod gastric ) به وسیله لوله nasogastric معرفی شد و برای بیماران و والدین آنها امکان خوابیدن در طول شب را فراهم کرد .
در 1983 نشاسته نپخته ( ذرت ) ( UCCS) ، که glucose از آن خیلی آرامتر از نشاسته پخته جدا می شود ، معرفی شد .
ثابت شده است که uccs , CNGDF هر دو normoglycemia را در طول شب با نتایج مطلوب و یکسان ( به صورت موقت ) حفظ و نگهداری می کنند .
UCCS در طول روز برای طولانی تر کردن مدت روزه استفاده می شود .
از آنجایی که رژیم محدود است ، ممکن است مکمل رژیمی مولتی ویتامین و کلسیم لازم شود .
مطالعات مشترک اروپایی بر روی نوعع I بیماری ذخیره گلیکوژن از هر 100000 نوزاد متولد شده ، یک نوزاد مبتلا به GSDI است .
بنابراین هیچ مرکز متابولیکی تجربه پذیرش تعداد زیادی از این بیماران را ندارد .
برای به اشتراک گذاری تجارب و دانش ها مطالعات مشترک اروپایی بر روی (ESGSDI ) GSDI در سال 1996 آغاز شد .
اهداف این گروه مطالعاتی شامل اتویابی مدیریت ، دوره کلینیکی و نتیجه بلند مدت در بیماران paediotric ( کودکان ) و بزرگسال ، برای مطالعه عوارض ( بلند مدت ) ، برای توسعه استراتژی های معالجه درمانی و راهبردهای مدیریت و